Este artículo analiza rigurosamente los datos científicos actuales acerca de la eficacia y seguridad tanto del cannabis como de los derivados cannabinoides.
Departamento Técnico del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos
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La polémica de la legalización del cannabis
Efectos psicotrópicos y mecanismo de acción
Utilidad clínica del cannabis
Evidencias antieméticas
Propiedades analgésicas
Otras utilidades del cannabis
Efectos psicológicos a largo plazo
Predisposición a politoxicomanía por el cannabis
Conclusiones
Bibliografía
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La polémica de la legalización del cannabis
Efectos psicotrópicos y mecanismo de acción
Utilidad clínica del cannabis
Evidencias antieméticas
Propiedades analgésicas
Otras utilidades del cannabis
Efectos psicológicos a largo plazo
Predisposición a politoxicomanía por el cannabis
Conclusiones
Bibliografía
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La polémica de la legalización del cannabis
En este artículo se intentará analizar rigurosamente los datos científicos actuales acerca de la eficacia y seguridad tanto del cannabis como de los derivados cannabinoi-
des, intentando responder a las siguientes preguntas:
• ¿Tiene el cannabis efectos medicinales útiles?
• ¿La utilización crónica del cannabis tiene consecuencias psicológicas graves para la persona?
• ¿Predispone el uso del cannabis al consumo de otras drogas de abuso?
Efectos psicotrópicos y mecanismo de acción
El cannabis corresponde a la especie botánica Cannabis sativa var. e indica que en las hojas y sumidades floridas de este arbusto existe una resina con gran contenido en principios activos. De éstos, los fundamentales son los llamados cannabinoides, entre los que destacan por su abundancia el Δ9-tetrahidrocannabinol o THC. Parece que los efectos del cannabis tienen lugar como consecuencia de la interacción de estos principios activos con una serie de receptores específicos del organismo. Estos receptores, denominados receptores cannabinoicos, tienen por ligandos endógenos a una serie de sustancias conocidas como endocannabinoides. Hasta el momento se han descrito dos subtipos de receptores
• CB1: Presentes en la superficie de las neuronas del sistema nervioso central y periférico.
• CB2: Presentes en la superficie de las células del sistema inmunitario y del cardiovascular.
Los efectos psicológicos del cannabis son muy variables, en función del ambiente en el que se consuman y de la propia personalidad del fumador. El cannabis, junto con los opiáceos, las benzodiazepinas y derivados, los barbitúricos y el alcohol se consideran sustancias depresoras. Estas sustancias suelen potenciar al sistema de neurotransmisión gabaérgico, dando lugar a depresión central, percibida por el paciente como una sensación de tranquilidad y placer. Sin embargo, sus efectos a bajas dosis suelen ser ligeramente específicos, inhibiendo en primer lugar a los sistemas comportamentales inhibidores, dando lugar a estimulación de la persona.
En consumidores ocasionales, en situaciones de ocio, suele aparecer una sensación de embriaguez similar a la producida por el alcohol, junto con bienestar, euforia y mejora en las relaciones interpersonales.
Por su parte, en consumidores habituales los efectos son más potentes, ya que los cannabinoides son altamente liposolubles y tienden a acumularse en el tejido adiposo, comportándose éste como un reservorio que los libera continuamente. Por eso, en estos pacientes suele aparecer sopor y una sensación de tranquilidad.
Según la OMS, el cannabis presenta dependencia psíquica de moderada a fuerte y dependencia física casi nula. Tiene también un cierto grado de tolerancia con el paso del tiempo, necesitándose aumentar la dosis para producir el mismo efecto. El síndrome de retirada es leve, y genera insomnio e irritabilidad.
Utilidad clínica del cannabis
La referencia más temprana a las propiedades medicinales del cannabis data del 2.700 a. C., cuando en China se empleaba para el tratamiento del estreñimiento, malaria, dolores reumáticos y trastornos menstruales. A lo largo de la historia se ha venido utilizando en la India, Oriente Medio, Sudáfrica y Sudamérica con otros propósitos.
La investigación moderna de los usos terapéuticos del cannabis comenzó mediante la identificación en 1960 del THC y del cannabidiol. Tuvieron que pasar diez años para que se descubriesen los receptores cannabinoicos y los ligandos endógenos, como la anandamida. El aumento de los conocimientos sobre el sistema endógeno de cannabinoides ha renovado el interés por el potencial clínico de estas sustancias y ha motivado el descubrimiento de varios fármacos activos en este sistema. Actualmente, se dispone de dos fármacos derivados del THC, la nabilona y el dronabinol, comercializados en EE.
UU., Canadá y varios países europeos bajo el nombre de Cesamet® y Marinol®, indicados para el tratamiento de las náuseas y vómitos asociados a la quimioterapia del
cáncer y para el tratamiento de la caquexia en pacientes con SIDA. En ensayos en laboratorio, se ha demostrado la existencia de ciertos efectos analgésicos, antiinflamatorios, ansiolíticos, antieméticos, relajantes musculares, estimulantes del apetito, antiepilépticos, broncodilatadores y reductores de la presión intraocular. Por todo esto, se ha postulado su utilidad en el tratamiento de dolores crónicos, incluyendo en casos de migraña; de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia en pacientes con cáncer; de la anorexia de pacientes terminales y con SIDA; de los trastornos espásticos debidos a esclerosis o lesión de la médula espinal; de ciertos tipos de epilepsia, infartos cerebrovasculares, trastornos neurodegenerativos como el párkinson, glaucoma o asma.
Sin embargo, en la mayoría de los casos, los efectos observados en ensayos in vitro o in vivo con animales no se han podido reproducir en humanos. De igual manera, la experimentación se ha llevado a cabo con derivados cannabinoides y no con la droga como tal. Los posibles efectos terapéuticos de esta sustancia de abuso podrían verse contrarrestados con sus efectos tóxicos.
Evidencias antieméticas
Se han realizado varios ensayos clínicos para demostrar dicha eficacia. En un amplio metaanálisis llevado a cabo en el año 2001, se evaluó la eficacia y seguridad de los cannabinoides orales nabilona y dronabinol y el parenteral levonantrodol para el control de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.
Para ello, se realizaron búsquedas en la bibliografía científica y se estudiaron finalmente un total de 30 ensayos clínicos, en los que se comparaba la eficacia de estos cannabinoides para prevenir náuseas y vómitos en pacientes tratados con quimioterapia, frente a otros tratamientos. Estos ensayos incluían a un total de 1.366 pacientes, en los que se comparaban los cannabinoides frente a placebo u otros fármacos antieméticos (proclorperazina, metoclopramida, clorpromazina, tietilperazina, haloperidol, domperidona o alizaprida).
Por regla general, se pudo observar que los cannabinoides eran más eficaces para prevenir las náuseas y los vómitos que el placebo. Estos resultados se repetían al comparar los cannabinoides frente a controles activos.
En este ensayo se demostraba la eficacia de estos fármacos para prevenir las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia moderadamente emetógena, pero no se comprobó en aquellos pacientes que recibían quimioterapia con un potencial emetógeno alto o bajo. Si bien es cierto que se podría extrapolar que estas sustancias podrían ser eficaces en caso de quimioterapia con poco poder emetógeno, no se puede hacer dicha afirmación para fármacos muy emetógenos como el cisplatino.
De igual manera, estas sustancias se mostraron más tóxicas que los fármacos de control, apareciendo especialmente euforia, sedación fuerte, paranoia o disforia. No obstante, la mayoría de los pacientes prefirieron recibir los cannabinoides como tratamiento antiemético para los ciclos siguientes.
Por otra parte, en estos estudios no se estudió la eficacia comparada de los cannabinoides frente a los antagonistas 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón), ni frente a la combinación antagonistas 5-HT3 con dexametasona, que constituye el tratamiento más eficaz para la prevención de vómitos por quimioterapia, especialmente en pacientes con quimioterapia altamente emetógena. Parece poco probable que los cannabinoides se muestren más eficaces que estos fármacos, que además tienen la gran ventaja de ser muy seguros y poco tóxicos.
Finalmente, tampoco se estudiaron los efectos de los cannabinoides a la hora de prevenir la aparición de las náuseas y vómitos retardados que aparecen en cualquier momento después de las primeras 24 horas del ciclo quimioterápico. Estos vómitos constituyen aún hoy en día un problema sanitario importante, pues son muy refractarios al tratamiento. La comercialización recientemente del aprepitant, antagonista de receptores NK1 de la sustancia P, parece reducir esta incidencia al combinarlo con ondansetrón y dexametasona.
Propiedades analgésicas
En el año 2001 se llevó a cabo una revisión de los ensayos clínicos realizados con cannabinoides para el tratamiento de distintos tipos de dolor, incluyendo cinco estudios en dolor oncológico, dos en dolor crónico no maligno y otros dos en dolor posoperatorio. Se comprobó la eficacia de cuatro cannabinoides (THC oral, un derivado nitroge-
nado sintético de THC, benzopiranoperidina y levonantrodol intramuscular) frente a placebo o codeína.
Por regla general se observó que los cannabinoides eran menos eficaces que dosis de 60-120 mg de codeína, y en muchas ocasiones los efectos analgésicos no diferían de los del placebo. Los posibles efectos analgésicos parecían mostrar una relación dosisdependiente, pero también tenía esta relación la aparición de reacciones adversas, y la utilidad de cannabinoides en analgesia se veía limitada por la aparición de efectos tóxicos.
En otro ensayo realizado sobre 24 pacientes se comprobó la capacidad del dronabinol para reducir el dolor de origen central en pacientes con esclerosis múltiple, frente a placebo. Se pudo observar que la administración de dronabinol a dosis de 10 mg/24 horas durante un periodo de unas tres semanas daba lugar a una reducción significativa de la intensidad del dolor. El gran inconveniente observado fue que en los pacientes tratados con dronabinol se produjo un aumento de la incidencia de reacciones adversas, especialmente en la primera semana. De igual manera, no se observó una mejora de la capacidad funcional de los pacientes.
Otras utilidades del cannabis
• Estimulante del apetito.
El cannabis podría aumentar el apetito, previniendo la desnutrición debida al dolor y los vómitos, y mejorando la calidad de vida en pacientes con cáncer y SIDA.
• Anticonvulsionante.
En ciertos estudios se ha señalado una actividad antiepiléptica del Δ9-THC, pero los efectos no son iguales en todos los pacientes y parece que se producen a dosis tóxicas. Paradójicamente, la marihuana puede causar temblores, por lo que se precisa más información para poder afirmar esta actividad.
• Antiglaucomatoso.
Se ha observado en consumidores habituales de marihuana una reducción de la presión ocular del 25-30%, pero no se ha realizado ningún ensayo clínico controlado en pacientes con glaucoma, desconociéndose, por tanto, la eficacia a corto y largo plazo. Según la Academia Americana de Oftalmología, aunque el cannabis podría reducir la presión ocular, la dosis necesaria produciría un inaceptable nivel de efectos secundarios.
• Antiasmático.
En experimentos muy limitados se ha observado cierta capacidad broncodilatadora tanto del THC como de un cigarro de marihuana. Sin embargo, no existen datos obtenidos en ensayosclínicos, e incluso en ciertos pacientes se ha desarrollado broncoconstricción. De todas maneras, no parece que la administración en forma de cigarrillos de marihuana pudiera ser beneficiosa en pacientes asmáticos, debido a los efectos negativos de la propia vía de administración.
Efectos psicológicos a largo plazo
Existen ya varias notificaciones que asocian el consumo habitual de cannabis con la aparición de brotes psicóticos agudos, y el empeoramiento de cuadros mentales como la depresión o la ansiedad.
No obstante, existen ciertos problemas a la hora de establecer este tipo de asociaciones, entre las que podemos apuntar:
• Dificultad para establecer la dirección de la causalidad.
No se sabe si el uso de cannabis origina estas enfermedades psiquiátricas o si la enfermedad en estos pacientes hace que tiendan a consumir la droga para reducir su ansiedad.
• Politoxicomanías.
Un gran número de consumidores de cannabis suelen consumir otro tipo de drogas, que podrían también causar estas alteraciones.
• Situación socioeconómica.
El consumo de cannabis es más habitual en personas con ambiente socioeconómico desfavorable, que puede constituir por sí mismo un factor de riesgo para sufrir trastornos mentales.
En un estudio observacional sobre 50.000 reclutas en Suecia, se apreció que el consumo de marihuana en la adolescencia incrementaba el riesgo de sufrir esquizofrenia, pero no se estudió el posible papel causal de otras drogas y el efecto de la propia esquizofrenia sobre el consumo de cannabis.
En un estudio prospectivo de cohortes realizado en Baviera sobre 2.437 jóvenes, se comprobó el riesgo de sufrir psicosis al consumir cannabis. Los resultados se ajustaron en función de la edad, sexo, estado socio-económico, consumo de otras sustancias y predisposición a la psicosis. Analizando los datos obtenidos, se pudo observar que en aquellos pacientes con factores de riesgo que los predisponían hacia la psicosis, el cannabis aumentaba el riesgo de aparecer dicho cuadro. Por su parte, este aumento se observaba también en pacientes sin predisposición, aunque no llegó a ser significativo. Tampoco se pudo demostrar que la predisposición a la psicosis fuera un factor predictivo del consumo de cannabis en los años posteriores.
En otro estudio en esta línea, realizado en Holanda sobre unas 4.100 personas, se demostró que el cannabis se asociaba a una mayor incidencia de psicosis y que el mayor consumo daba lugar a una mayor gravedad de la enfermedad. Estos efectos no pudieron explicarse por la exposición a otras sustancias.
Por otra parte, en un estudio de cohortes en Nueva Zelanda se comprobó que los individuos que utilizaban cannabis frecuentemente en la adolescencia no presentaron mayor probabilidad de sufrir esquizofrenia, aunque sí mostraron un incremento de sufrir síntomas esquizoides.
También parece existir una relación entre la depresión y el cannabis. En un estudio de cohortes con un seguimiento de 15 años sobre una muestra de 1.920 participantes en EE. UU., se registró que el uso de cannabis incrementaba cuatro veces el riesgo de depresión, aumentándose el riesgo de tendencias suicidas y anhedonia (incapacidad para sentir placer).
Todos estos estudios refuerzan el argumento de que el uso de cannabis podría incrementar el riesgo de esquizofrenia y depresión. Sin embargo, aún se desconoce si este efecto sólo se produce en personas vulnerables o si aparece también en personas no predispuestas.
Predisposición a politoxicomanía por el cannabis
Finalmente, otra de las cuestiones sobre las que más se ha discutido es acerca del cannabis y su relación con el abuso de otras sustancias estupefacientes. Está claro que individuos dependientes de cocaína o heroína son politoxicómanos y se administran todas las drogas que llegan a su poder, entre ellas el cannabis. Pero la incógnita que permanece en el aire es si el consumo de cannabis puede ser un primer paso para convertir a un individuo en usuario de otras sustancias mucho más peligrosas. Según algunos autores, el cannabis supone una puerta de entrada al consumo de estupefacientes, mientras que para otros, la drogadicción se debe fundamentalmente a factores culturales, socioeconómicos y familiares.
Las razones por las que un consumo temprano de marihuana puede desembocar en un abuso de otras sustancias son desconocidas, aunque se barajan varias hipótesis:
• Las primeras experiencias con la marihuana, que suelen ser agradables, pueden reforzar el consumo continuado de hachís y la experimentación del individuo de nuevas sensaciones.
• La moderada seguridad del cannabis puede disminuir la percepción del riesgo asociado al consumo de cualquier otra droga.
• Los distribuidores del cannabis suelen vender otras sustancias más peligrosas, por lo que el contacto con éstas es más fácil para un consumidor de cannabis que para una persona que no lo utilice.
Parece ser que la edad a la que una persona se inicia en el consumo de cannabis influye decisivamente en su posterior relación con otras drogas, independientemente de factores genéticos o ambientales. Esta afirmación se sustenta en el hecho de que la mayor parte de los toxicómanos empiezan consumiendo cannabis. Sin embargo, en las investigaciones realizadas no se solían controlar al cien por cien las influencias familiares.
En un estudio realizado en Australia entre los años 1996 y 2000 se intentó comprobar si el uso del cannabis a edades tempranas podría predisponer al consumo de otras drogas. Para ello se analizaron un total de 311 parejas de hermanos gemelos en las que sólo uno de los hermanos había empezado a consumir cannabis antes de los 17 años, mientras que el otro nunca lo había hecho. Se investigó la dependencia a otras sustancias, así como el grado de la misma.
Al finalizar el estudio se pudo observar que los gemelos que habían comenzado el consumo de cannabis antes de los 17 años, presentaban también dependencia a otras sustancias estupefacientes con mayor frecuencia que sus hermanos, especialmente cocaína, heroína y en menor medida alcohol.
Los factores socioeconómicos, familiares o educacionales tuvieron unos efectos mínimos y no significativos.
Los resultados de este estudio indicaban que un inicio a edad temprana en el consumo de cannabis estaba asociado a un riesgo de abuso y dependencia de otras drogas. A pesar de que el ambiente que rodeaba al individuo y la propia herencia (padres drogodependientes suelen tener hijos drogodependientes) también podían influir, estos parámetros no podían explicar en ningún modo los resultados obtenidos en este ensayo.
Conclusiones
Como ya hemos dicho, la discusión sobre la legalización del cannabis y la utilización de derivados cannabinoides para el tratamiento de diferentes enfermedades, como puede ser el cáncer o el Alzheimer, es muy compleja y difícil de resolver, porque incluye aspectos sociales, éticos y sanitarios.
También hay diferentes opiniones sobre si, en el caso de que se aprobase la utilización de estos productos con fines médicos, se tendría que utilizar el cannabis como tal o aislar sus principios activos responsables de las propiedades farmacológicas. La utilización de cannabis tendría la ventaja de que los diferentes principios activos podrían sinergizar sus efectos, a la vez que podría disminuir la actividad tóxica al ir en menor concentración. Sin embargo, parece ser que las propiedades farmacológicas del cannabis se alcanzan a dosis de cannabinoides muy elevadas, dosis que no se pueden administrar de forma natural sin correr el riesgo de producir efectos adversos muy graves. Por su parte, el aislamiento de principios activos tiene la gran ventaja de poder dar dosis precisas, que podrían limitar las reacciones adversas.
Basándonos en datos científicos, hasta el momento no se han realizado ensayos clínicos con cannabis que permitan conocer sus efectos medicinales, y sólo se dispone de datos limitados con derivados como la nabilona o el dronabinol.
No obstante, en marzo del año 2000 se estableció en Holanda una oficina de cultivo y dispensación de cannabis con fines médicos, que coordinaría las investigaciones que pudieran llevarse a cabo con esta planta. Hasta el momento no se ha publicado ningún ensayo clínico con cannabis.
También en España se está empezando a abrir las puertas a la mariguana, aunque de forma mucho más cauta que otros países europeos. El 9 de mayo del año 2001 se aprobó en Cataluña la importación excepcional del Nabilone® como medicamento extranjero, para tratar la emesis provocada por la quimioterapia del cáncer en aquellos casos en que otros medicamentos no diesen buenos resultados.
Actualmente no existen evidencias clínicas para promover la utilización del cannabis o de sus derivados en la práctica clínica de forma generalizada, debido a que no suelen mostrarse más eficaces que otros tratamientos tradicionales y usualmente tienen más efectos adversos. Sin embargo, la investigación clínica avanza continuamente y el descubrimiento de nuevas moléculas puede abrir campos terapéuticos incipientes.
Es posible que los pacientes oncológicos pudieran verse muy beneficiados con estos fármacos. La utilización de cannabinoides podría ser útil a la hora de prevenir las náuseas y vómitos quimioterápicos, como coadyuvantes de otros tratamientos habituales. De igual manera, y aunque los datos clínicos son contradictorios, podrían reducir el dolor asociado a los procesos cancerígenos, por lo que podrían ser considerados una alternativa terapéutica a los fármacos opiáceos. Además, dos de sus efectos secundarios, la estimulación del apetito y la euforia, podrían ser muy útiles en pacientes con cáncer, mejorando su estado físico y anímico.
Es necesario por lo tanto proceder a mayor número de ensayos clínicos y la búsqueda de nuevas sustancias, especialmente en el campo de la analgesia oncológica, en el que los analgésicos tradicionales (opiáceos o AINE) han mostrado en muchas ocasiones efectos insuficientes, y en patologías donde el arsenal terapéutico sea escaso, tales como en el caso de la espasticidad por esclerosis múltiple.
También hay diferentes opiniones sobre si, en el caso de que se aprobase la utilización de estos productos con fines médicos, se tendría que utilizar el cannabis como tal o aislar sus principios activos responsables de las propiedades farmacológicas. La utilización de cannabis tendría la ventaja de que los diferentes principios activos podrían sinergizar sus efectos, a la vez que podría disminuir la actividad tóxica al ir en menor concentración. Sin embargo, parece ser que las propiedades farmacológicas del cannabis se alcanzan a dosis de cannabinoides muy elevadas, dosis que no se pueden administrar de forma natural sin correr el riesgo de producir efectos adversos muy graves. Por su parte, el aislamiento de principios activos tiene la gran ventaja de poder dar dosis precisas, que podrían limitar las reacciones adversas.
Basándonos en datos científicos, hasta el momento no se han realizado ensayos clínicos con cannabis que permitan conocer sus efectos medicinales, y sólo se dispone de datos limitados con derivados como la nabilona o el dronabinol.
No obstante, en marzo del año 2000 se estableció en Holanda una oficina de cultivo y dispensación de cannabis con fines médicos, que coordinaría las investigaciones que pudieran llevarse a cabo con esta planta. Hasta el momento no se ha publicado ningún ensayo clínico con cannabis.
También en España se está empezando a abrir las puertas a la mariguana, aunque de forma mucho más cauta que otros países europeos. El 9 de mayo del año 2001 se aprobó en Cataluña la importación excepcional del Nabilone® como medicamento extranjero, para tratar la emesis provocada por la quimioterapia del cáncer en aquellos casos en que otros medicamentos no diesen buenos resultados.
Actualmente no existen evidencias clínicas para promover la utilización del cannabis o de sus derivados en la práctica clínica de forma generalizada, debido a que no suelen mostrarse más eficaces que otros tratamientos tradicionales y usualmente tienen más efectos adversos. Sin embargo, la investigación clínica avanza continuamente y el descubrimiento de nuevas moléculas puede abrir campos terapéuticos incipientes.
Es posible que los pacientes oncológicos pudieran verse muy beneficiados con estos fármacos. La utilización de cannabinoides podría ser útil a la hora de prevenir las náuseas y vómitos quimioterápicos, como coadyuvantes de otros tratamientos habituales. De igual manera, y aunque los datos clínicos son contradictorios, podrían reducir el dolor asociado a los procesos cancerígenos, por lo que podrían ser considerados una alternativa terapéutica a los fármacos opiáceos. Además, dos de sus efectos secundarios, la estimulación del apetito y la euforia, podrían ser muy útiles en pacientes con cáncer, mejorando su estado físico y anímico.
Es necesario por lo tanto proceder a mayor número de ensayos clínicos y la búsqueda de nuevas sustancias, especialmente en el campo de la analgesia oncológica, en el que los analgésicos tradicionales (opiáceos o AINE) han mostrado en muchas ocasiones efectos insuficientes, y en patologías donde el arsenal terapéutico sea escaso, tales como en el caso de la espasticidad por esclerosis múltiple.
Bibliografía
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